Вопросы Долголетия

Vitalii Bardichev, [06.05.2025 22:27]
Вопросы по факторам репрограммирования:

Уникальные механистические роли Oct4 и чувствительность к дозе:

147. Специфичность пионерского фактора в старом хроматине: как пионерская активность Oct4 специфически взаимодействует с уплотненными с возрастом хроматиновыми областями и открывает их, и существуют ли специфичные для возраста кофакторы или состояния хроматина, которые уникальным образом модулируют связывание и действие Oct4 по сравнению с его ролью в ES-клетках?

148. Неизбыточная эпигенетическая перезагрузка: какие конкретные эпигенетические метки, связанные с возрастом (например, паттерны метилирования ДНК, модификации гистонов), уникально и напрямую нацелены и отменяются Oct4, чего нельзя достичь (или сделать это не так эффективно) с помощью Sox2, Klf4 или Nanog по отдельности или в других комбинациях?

149. Дозировка Oct4 для омоложения против плюрипотентности: учитывая чрезвычайную чувствительность Oct4 к дозе при определении плюрипотентности, каковы точные молекулярные пороги in vivo и каскады нисходящих сигналов, которые отличают безопасное омоложение, вызванное Oct4, от инициации полной плюрипотентности или образования тератомы в старых соматических клетках?

150. Прямые против косвенных целевых генов для омоложения: какие гены, критически важные для обращения вспять клеточного старения, являются прямыми транскрипционными мишенями Oct4 (связанными Oct4 в их регуляторных элементах), по сравнению с теми, которые косвенно затронуты через модуляцию Oct4 других сигнальных путей или факторов транскрипции в старых клетках?

151. Роль в митохондриальном омоложении: влияет ли Oct4 напрямую на экспрессию митохондриального генома, митохондриальный биогенез или пути митофагии в старых клетках, и если да, то отличаются ли эти эффекты от его ядерных эпигенетических ролей?

152. Специфичность изоформы Oct4 (Oct4A против Oct4B): Имеет ли преобладающая изоформа Oct4A (ядерная, связанная с плюрипотентностью) различные омолаживающие возможности или риски в старых клетках по сравнению с изоформами Oct4B (цитоплазматической, связанной с реакцией на стресс), и можно ли использовать определенные изоформы?

Безопасность и туморогенез (проблемы, связанные с Oct4):

153. Самые ранние онкогенные события, вызванные Oct4: Каковы самые первые молекулярные события (например, дерепрессия определенного гена, реактивация путей развития), специально вызванные ненадлежащей повторной экспрессией Oct4 в старых соматических клетках, которые инициируют путь к туморогенезу, особенно тератомам?

154. Взаимодействие с накопленными с возрастом соматическими мутациями: как уже существующие соматические мутации в критических онкогенах или супрессорах опухолей (часто встречающихся в старых тканях) специфически изменяют клеточный ответ на транзитную экспрессию Oct4, потенциально снижая порог трансформации?

155. «Точка невозврата» в дедифференциации, вызванной Oct4: во время транзитной экспрессии Oct4, какова молекулярная «точка невозврата», за пределами которой старая соматическая клетка теряет свою первоначальную идентичность и принимает плюрипотентную или раковую судьбу, и можно ли это точно контролировать?

156. Специфические для Oct4 нецелевые эффекты: помимо общих эпигенетических изменений, существуют ли специфические нецелевые геномные изменения (например, в псевдогенах Oct4, повторяющихся элементах) или протеотоксические стрессовые реакции, уникально вызванные эктопической экспрессией Oct4 в старых клетках?

Oct4 в контексте клеток и организмов:

157. Восприимчивость Oct4 к омоложению, специфичная для определенного типа клеток: являются ли определенные типы старых клеток изначально более или менее восприимчивыми к омоложению, опосредованному Oct4, из-за их базального эпигенетического состояния, эндогенных партнеров, взаимодействующих с Oct4, или архитектуры хроматина, специфичной для определенной линии?

Vitalii Bardichev, [06.05.2025 22:27]
158. Влияние эндогенных псевдогенов Oct4: как экспрессия или потенциальная функция эндогенных псевдогенов Oct4 (которые могут транскрибироваться и иногда транслироваться) в старых тканях влияет на эффекты экзогенно введенного Oct4 для омоложения или способствует им?

159. Нижестоящие эффекторы, опосредующие системные преимущества Oct4: если временная экспрессия Oct4 в одной ткани показывает системные преимущества (как предполагают некоторые исследования), какие Oct4-зависимые секретируемые факторы или пути межклеточной коммуникации отвечают за эти дистальные эффекты?

160. Определение роли Oct4 в «памяти омоложения»: если клетки временно подвергаются воздействию Oct4, сохраняют ли они эпигенетическую «память», которая делает их более устойчивыми к будущему старению или более восприимчивыми к последующим, более мягким сигналам омоложения? Какова Oct4-зависимая основа для этого?

Трансляционные и терапевтические особенности Oct4:

161. Оптимизация динамики кратковременной доставки Oct4: какова оптимальная кинетика (пиковый уровень, продолжительность, частота импульсов) экспрессии Oct4 in vivo для максимального омоложения в различных старых тканях, при этом определенно избегая образования тератом или потери специализированной функции клеток?

162. Oct4-специфические биомаркеры безопасного омоложения: какие надежные биомаркеры (отличные от общих маркеров плюрипотентности, таких как Nanog или SSEA-1, если нацелены на частичное перепрограммирование) могут конкретно указывать на то, что Oct4 вызывает полезное омоложение, не инициируя дедифференциацию или онкогенные пути?

163. Синергетические партнеры для омоложения, опосредованного Oct4 (помимо OSKM): существуют ли не-OSKM факторы или малые молекулы, которые могут специфически усиливать омолаживающее действие Oct4?

164. Механизм влияния Oct4 на стареющую иммунную систему: напрямую ли экспрессия Oct4 модулирует функцию иммунных клеток (если она нацелена на нее) или косвенно изменяет иммуногенность омоложенных соматических клеток, и как это влияет на долгосрочную безопасность и эффективность?

165. Долгосрочная стабильность омоложения, вызванного Oct4: после прекращения временной экспрессии Oct4, насколько стабильны омоложенные эпигенетические и функциональные состояния в старых клетках? Какие механизмы, инициированные Oct4, способствуют поддержанию (или возможной потере) этих преимуществ?

166. Малые молекулы для имитации омолаживающих нисходящих эффектов Oct4: могут ли определенные нисходящие пути, необходимые для омолаживающих (но не плюрипотентных) эффектов Oct4, быть идентифицированы и селективно активированы малыми молекулами, таким образом, минуя прямую генную терапию Oct4?

Vitalii Bardichev, [06.05.2025 22:28]
Фокус на нервной и сенсорной системе (сильная сторона Sox2):

167. Оптимизация омоложения нервных стволовых клеток: может ли целевая, временная экспрессия Sox2 (отдельно или в определенных комбинациях) эффективно омолаживать старые нервные стволовые клетки/клетки-предшественники in situ для улучшения когнитивных функций или восстановления возрастных нейронных повреждений без вызывания опухолей?

168. Восстановление сенсорной функции: учитывая роль Sox2 в развитии внутреннего уха и глаза, может ли его контролируемая повторная экспрессия в старых сенсорных органах (например, волосковых клетках улитки, клетках сетчатки) восстановить утраченную остроту чувств, и каковы молекулярные основы?

169. Борьба с нейровоспалением: влияет ли экспрессия Sox2 на микросреду старого мозга, в частности, модулируя фенотипы микроглии и астроцитов для уменьшения хронического нейровоспаления и способствуя прорегенеративному состоянию?

170. Дифференциальные роли в нейродегенеративных заболеваниях: как Sox2 (или его дисрегуляция) способствует или защищает от определенных возрастных нейродегенеративных заболеваний (например, болезни Альцгеймера, Паркинсона), и может ли модуляция Sox2 быть терапевтическим средством?

171. Изоформы Sox2 и долголетие: играют ли различные изоформы Sox2 или посттрансляционно модифицированные версии различные роли в клеточном старении и омоложении, особенно в нервной системе?