Вопросы Долголетия

Трансгуманизм в далеком городе, [08.05.2025 08:53]
При изучении эукариотического фактора инициации 2 (eIF2) перед исследователями стоит множество фундаментальных и прикладных вопросов. Учитывая его центральную роль в синтезе белка, клеточном стрессовом ответе и потенциальную связь с долголетием и болезнями, можно выделить следующие ключевые направления и вопросы:

I. Молекулярные механизмы функционирования eIF2:

Структура и динамика:

247. Каковы точные структурные изменения eIF2 (и его отдельных субъединиц α, β, γ) при связывании с ГТФ, Met-тРНКiMet, рибосомой (40S, 80S), мРНК и другими факторами инициации (eIF1, eIF1A, eIF3, eIF5, eIF2B)?

248. Как именно фосфорилирование α-субъединицы изменяет конформацию eIF2 и его взаимодействие с eIF2B на атомном уровне?

249. Существуют ли другие, еще не идентифицированные, посттрансляционные модификации субъединиц eIF2, влияющие на его функцию?

250. Какова точная стехиометрия и динамика сборки/разборки преинициаторных и инициаторных комплексов с участием eIF2?

Взаимодействие с РНК:

251. Каковы точные детерминанты в структуре инициаторной Met-тРНКiMet, которые распознаются γ-субъединицей eIF2, и как обеспечивается дискриминация от элонгаторных тРНК?

252. Взаимодействует ли eIF2 напрямую с мРНК во время сканирования, и если да, то как?

Цикл ГТФ/ГДФ и его регуляция (помимо фосфорилирования eIF2α):

253. Каковы точные кинетические параметры связывания и гидролиза ГТФ фактором eIF2 в различных контекстах (например, при разных концентрациях Mg2+, в присутствии разных факторов)?

254. Как регулируется активность самого фактора обмена гуаниновых нуклеотидов eIF2B (помимо его ингибирования фосфорилированным eIF2α)?

255. Существуют ли другие регуляторные белки или метаболиты, влияющие на eIF2B?

II. Регуляция активности eIF2 и Интегрированный Стрессовый Ответ (ISR):

Киназы и фосфатазы eIF2α:

256. Как достигается специфичность активации каждой из четырех киназ (PERK, GCN2, PKR, HRI) различными стрессовыми сигналами?

257. Существует ли координация или иерархия в активации этих киназ?

258. Каков полный спектр фосфатаз, дефосфорилирующих eIF2α (помимо известных PP1/GADD34 и PP1/CReP), и как регулируется их активность и субстратная специфичность?

259. Каковы пороговые уровни фосфорилирования eIF2α, необходимые для запуска различных клеточных программ (например, временная остановка трансляции vs. индукция апоптоза)?

Селективная трансляция мРНК при ISR:

260. Каковы точные молекулярные механизмы, позволяющие транслировать определенные мРНК (например, ATF4, CHOP) в условиях, когда общая трансляция подавлена из-за фосфорилирования eIF2α? Какую роль играют uORF (upstream Open Reading Frames) в этих мРНК?

261. Каков полный транслятом (набор транслируемых мРНК) при активации ISR различными стрессорами и в разных клеточных типах?

262. Как долго может поддерживаться селективная трансляция в условиях стресса, и что определяет переход от адаптивного ответа к клеточной гибели?

Контекст-специфичность ISR:

263. Как интенсивность, продолжительность и тип стресса влияют на исход ISR (адаптация, выживание, апоптоз, сенесценция)?

264. Существуют ли тканеспецифические или возрастные особенности в регуляции и функционировании пути eIF2 и ISR?

III. Роль eIF2 в здоровье, старении и болезнях:

Старение и долголетие:

265. Как изменяется базальный уровень фосфорилирования eIF2α и активность киназ/фосфатаз eIF2α с возрастом в различных тканях?

266. Может ли умеренная хроническая активация ISR (например, через низкие дозы ингибиторов eIF2B или активаторов киназ eIF2α) действительно продлевать здоровую жизнь у млекопитающих, и каковы долгосрочные последствия таких вмешательств?

267. Какие конкретные эффекты снижения синтеза белка через путь eIF2 (улучшение протеостаза, снижение оксидативного стресса, экономия энергии) вносят наибольший вклад в потенциальное продление жизни?

Нейродегенеративные заболевания:

268. Какова точная роль дисрегуляции eIF2 и хронического ISR в патогенезе болезней Альцгеймера, Паркинсона, бокового амиотрофического склероза и других нейродегенеративных состояний?

269.

Трансгуманизм в далеком городе, [08.05.2025 08:53]
Является ли фосфорилирование eIF2α причиной или следствием накопления агрегированных белков?

Рак:

270. Как опухолевые клетки адаптируют путь eIF2 для выживания в условиях стресса (гипоксия, недостаток питательных веществ, химиотерапия)?

271. Может ли таргетирование пути eIF2 (например, ингибирование киназ eIF2α или eIF2B) повысить чувствительность раковых клеток к терапии?

Метаболические заболевания:

272. Как путь eIF2 вовлечен в развитие инсулинорезистентности, диабета 2 типа и ожирения, особенно через PERK-опосредованный ЭР-стресс?

Инфекционные заболевания:

274. Как различные вирусы и бактерии манипулируют путем eIF2 (активируя или ингибируя его компоненты) для своей репликации и уклонения от иммунного ответа?

IV. Терапевтический потенциал:

Разработка лекарственных препаратов:

275. Возможно ли создать высокоспецифичные и безопасные модуляторы (активаторы или ингибиторы) киназ eIF2α, фосфатаз eIF2α или фактора eIF2B?

276. Каковы потенциальные терапевтические окна и побочные эффекты при модуляции активности eIF2 в различных заболеваниях?

277. Можно ли использовать модуляторы пути eIF2 для усиления эффектов существующих терапий (например, в онкологии или при лечении вирусных инфекций)?