Вопросы Долголетия

Пути к Новой Терапии:

Могут ли ответы на предыдущие вопросы подсказать принципиально новые подходы к лечению, направленные на первопричину? Например:

122. Таргетная коррекция сигналинга TGF-β (или других путей)?

123. Использование РНК-терапии для подавления экспрессии мутантного аллеля?

124. Разработка "фармакологических шаперонов" для улучшения фолдинга и секреции мутантных белков?

125. Стимуляция компенсаторных механизмов или альтернативных путей сборки матрикса?

126. Генная терапия с доставкой нормальной копии гена?

Эволюционная "Цена" Сложности:

127. Являются ли эти заболевания своего рода "платой" за эволюционное усложнение структуры и функций внеклеточного матрикса у позвоночных?

Трансгуманизм в далеком городе, [05.05.2025 04:38]
Чтобы понять, как именно меняется сигнальная система фибробластов с возрастом в контексте синтеза коллагена, особенно через пути TGF-β/Smad и зависимые от витамина С, нам нужно ответить на следующие, более детальные научные вопросы:

Общие изменения в сигнальной способности стареющих фибробластов:

Рецепторы и лиганды:

128. Как меняется количество и функциональная активность рецепторов к TGF-β и другим факторам роста (например, FGF, IGF) на поверхности стареющих фибробластов?

129. Становятся ли клетки менее "чувствительными" к стимулирующим сигналам?

130. Изменяется ли локальная доступность или активность самих лигандов (например, TGF-β) в микроокружении стареющей кожи?

Внутриклеточная передача сигнала:

131. Снижается ли эффективность передачи сигнала "вниз по течению" от активированного рецептора? Например, нарушается ли фосфорилирование и ядерная транслокация ключевых белков, таких как Smad2/3?

132. Изменяется ли активность или количество киназ и фосфатаз, регулирующих эти сигнальные пути, в стареющих клетках?

133. Появляется ли в стареющих клетках повышенный "шум" или неспецифическая активация путей, которые могут мешать точному ответу на сигнал к синтезу коллагена?

Регуляция на уровне генов:

134. Как меняется эпигенетический ландшафт (метилирование ДНК, модификации гистонов) в генах, кодирующих компоненты сигнальных путей (рецепторы, Smad'ы) и сами коллагены (COL1A1, COL1A2, COL3A1) в стареющих фибробластах? Не "замолкают" ли эти гены?

135. Изменяется ли активность ключевых транскрипционных факторов (помимо Smad, например, AP-1), которые необходимы для активации генов коллагена, и как они взаимодействуют со Smad'ами в старых клетках?

Специфика пути TGF-β/Smad:

Баланс сигналов:

136. Увеличивается ли с возрастом экспрессия или активность ингибиторных Smad (Smad6/7), которые противодействуют сигналу от TGF-β?

137. Как изменяется взаимодействие пути TGF-β/Smad с другими сигнальными каскадами (например, Wnt, MAPK), которые также могут влиять на синтез коллагена, и как этот кросс-ток меняется с возрастом?

Специфика путей, зависимых от Витамина С:

Транспорт и доступность Витамина С:

138. Снижается ли экспрессия или функция транспортеров витамина С (SVCT1, SVCT2) на мембране стареющих фибробластов?

139. Достаточно ли витамина С поступает внутрь клетки?

140. Какова реальная внутриклеточная концентрация витамина С в фибробластах старой кожи по сравнению с молодой?

Ферментативная активность:

141. Снижается ли активность пролил- и лизилгидроксилаз (ключевых ферментов созревания коллагена, требующих витамин С как кофактор) в стареющих клетках, даже при наличии витамина С?

142. Связано ли это с изменениями самих ферментов или доступности других кофакторов (например, железа)?

143. Как возрастные изменения влияют на регуляторные функции витамина С, связанные с экспрессией генов (например, через влияние на TET-ферменты и деметилирование ДНК)?

Влияние клеточного состояния и микроокружения:

Метаболизм и энергия:

144. Как изменения в клеточном метаболизме (например, снижение функции митохондрий, изменения в путях AMPK/mTOR) в стареющих фибробластах влияют на их способность поддерживать энергозатратный процесс синтеза и секреции коллагена в ответ на сигналы?

145. Как накопление повреждений (например, окислительный стресс, повреждения ДНК) в стареющих фибробластах влияет на целостность и точность работы их сигнальных систем?

146. Как компоненты стареющего матрикса (фрагментированный коллаген, AGEs) и факторы, секретируемые сенесцентными клетками (SASP), напрямую влияют на сигнальные пути синтеза коллагена в соседних, еще функциональных фибробластах?